Атрианс для лечения Т-ALL и Т-ЛБЛ

Атрианс показан для лечения пациентов с Т-клеточной острой лимфобластной лейкемией (Т-ALL) и Т-клеточной лимфобластной лимфомой (Т-ЛБЛ), болезнь которой не ответила или не рецидивировала после лечения по крайней мере двумя схемами химиотерапии.

Из-за небольшого числа пациентов, страдающих этими заболеваниями, информация для поддержки этих показаний основана на ограниченных данных.

Атрианс является пролекарством аналога дезоксигуанозина ara-G. Неларабин быстро деметилируется аденозиндезаминазой (АДА) в ара-G, а затем фосфорилируется внутриклеточно дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в ее 5'-монофосфатный метаболит. Затем метаболит монофосфата превращается в активную 5'-трифосфатную форму, ara-GTP. Накопление ara-GTP в лейкозных бластах допускает преимущественное включение ara-GTP в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Это приводит к гибели клеток. Другие механизмы могут способствовать цитотоксическому воздействию неларабина. In vitro Т-клетки более чувствительны, чем В-клетки, к цитотоксическим эффектам неларабина.

Клиническая эффективность и данные

Изучение взрослых

В открытом исследовании, проведенном группой Cancer and Leukemia B и Southwest Oncology Group, безопасность и эффективность неларабина оценивали у 39 взрослых людей с Т-клеточной острой лимфобластной лейкемией (T-ALL) или лимфобластной лимфомой (T- LBL). Двадцать восемь из 39 взрослых рецидивировали или были резистентны по меньшей мере к двум предшествующим индукционным режимам и в возрасте от 16 до 65 лет (в среднем 34 года). Неларабин в дозе 1500 мг / м 2/ день вводили внутривенно в течение двух часов в дни 1, 3 и 5 21-дневного цикла. Пять из 28 пациентов (18%) [95% ДИ: 6% -37%], получавших неларабин, достигли полного ответа (количество взрыва костного мозга ≤ 5%, никаких других признаков заболевания и полное восстановление показателей периферической крови) , В общей сложности 6 пациентов (21%) [95% ДИ: 8% -41%] достигли полного ответа с или без гематологического восстановления. Время для завершения ответа в обеих классификациях ответа варьировалось от 2,9 до 11,7 недель. Продолжительность ответа (в обеих классификациях ответа (n = 5) варьировалась от 15 до 195+ недель. Средняя выживаемость медианной составляла 20,6 недели [95% ДИ: 10,4-36,4]. Выживание в течение года составляло 29% [95% ДИ: 12% -45%].

Педиатрические исследования

В открытом многоцентровом исследовании, проведенном группой онкологических заболеваний детей, неларабин вводили внутривенно в течение 1 часа в течение 5 дней 151 пациенту в возрасте 21 года, 149 из которых имели рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз Т-клеток (Т- ALL) или Т-клеточной лимфобластной лимфомы (T-LBL). Восемьдесят четыре (84) пациента, 39 из которых получили два или более предшествующих индукционных режима и 31, которые получили один предшествующий курс индукции, получали 650 мг / м 2 / день неларабина, вводили внутривенно в течение 1 часа в день в течение 5 последовательных дни повторяются каждые 21 день.

Из 39 пациентов, получивших два или более предшествующих индукционных режимах, 5 (13%) [95% ДИ: 4% -27%] достигли полного ответа (количество ударов костного мозга ≤ 5%, никаких других признаков заболевания и полное восстановление показателей периферической крови) и 9 (23%) [95% ДИ: 11% -39%] достигли полных ответов с полным или после полного гематологического восстановления. Продолжительность ответа в обеих классификациях ответа варьировалась от 4,7 до 36,4 недель, а средняя выживаемость составила 13,1 недели [95% ДИ: 8,7-17,4], а выживаемость в один год составляла 14% [95% ДИ: 3% -26%].

Тринадцать (42%) из 31 пациента, получавших один предшествующий индукционный режим, достигли полного ответа в целом. Девять из этих 31 пациента не смогли ответить на предварительную индукцию (рефрактерные пациенты). Четыре (44%) из девяти пациентов с рефрактерным испытали полный ответ на неларабин.

Этот лекарственный препарат разрешен в соответствии с «исключительными обстоятельствами». Это означает, что из-за редкости заболевания не удалось получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство по лекарственным средствам будет рассматривать любую новую информацию, которая может появляться каждый год, и этот СМПК будет обновляться по мере необходимости.

Фармакокинетические свойства

Атрианс является пролекарством аналога дезоксигуанозина ara-G. Неларабин быстро деметилируется аденозиндезаминазой (АДА) в ара-G, а затем фосфорилируется внутриклеточно дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в ее 5'-монофосфатный метаболит. Затем монофосфатный метаболит превращается в активный 5'-трифосфат из ara-GTP. Накопление ara-GTP в лейкозных бластах допускает преимущественное включение ara-GTP в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Это приводит к гибели клеток. Другие механизмы могут способствовать цитотоксическому воздействию неларабина. In vitro Т-клетки более чувствительны, чем В-клетки, к цитотоксическим эффектам неларабина.

В анализе кросс-исследований с использованием данных четырех исследований фазы I фармакокинетика неларабина и ара-G характеризовалась у пациентов в возрасте менее 18 лет и у взрослых пациентов с рефрактерным лейкозом или лимфомой.

абсорбция

Взрослые

Значения плазма ara-G C max обычно наблюдались в конце инфузии неларабина и обычно превышали значения неларабина C max , что указывало на быстрое и широкое превращение неларабина в ara-G. После инфузии неларабина 1500 мг / м 2 в течение двух часов у взрослых пациентов среднее значение (% CV) неларабина плазмы C max и значение AUC inf составляли 13,9 мкМ (81%) и 13,5 мкМ. Ч (56%) соответственно. Значения среднего значения плазма ara-G C max и AUC inf составляли 115 мкМ (16%) и 571 мкМ.ч (30%) соответственно.

Внутриклеточный C max для ara-GTP проявлялся в течение 3-25 часов в день 1. Средние (% CV) внутриклеточные значения ara-GTP C max и AUC составляли 95,6 мкМ (139%) и 2214 мкМ (ч) (263%) в этой дозе ,

Педиатрические пациенты

После инфузии неларабина 400 или 650 мг / м 2 в течение одного часа у 6 педиатрических пациентов среднее значение (% CV) неларабина плазмы C max и значение AUC inf , доведенное до дозы 650 мг / м 2 , составляло 45,0 мкМ (40%), и 38,0 мкМ · ч (39%) соответственно. Средний плазменная ара-Г С макс и AUC инф значение было 60,1 мкМ (17%) и 212 μM.h (18%), соответственно.

распределение

Неларабин и ара-G широко распространены по всему организму на основе комбинированных фармакокинетических данных фазы I в дозах неларабина от 104 до 2900 мг / м 2 . В частности, для неларабина среднее значение (% CV) V SSсоставляло 115 л / м 2 (159%) и 89,4 л / м 2 (278%) у взрослых и педиатрических пациентов соответственно. Для ara-G среднее значение V SS / F составляло 44,8 л / м 2 (32%) и 32,1 л / м 2 (25%) у взрослых и педиатрических пациентов соответственно.

Неларабин и ара-G практически не связаны с белками плазмы человека (менее 25%) in vitro , а связывание не зависит от концентраций неларабина или ара-G до 600 мкМ.

Никакое накопление неларабина или ара-G не наблюдалось в плазме после приема неларабина в ежедневном или дневном расписании 1, 3, 5.

Концентрации внутриклеточных ара-ГТФ в лейкемических бластах определяли количественно в течение длительного периода после введения неларабина. Внутриклеточный ара-ГТФ накапливается при повторном введении неларабина. В день 1, 3 и 5 график значения C max и AUC (0-t) на 3-й день составляли приблизительно 50% и 30%, соответственно, больше C max и AUC (0-t) в день 1.

Биотрансформация

Основным путем метаболизма для неларабина является O-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-G, который подвергается гидролизу с образованием гуанина. Кроме того, некоторые неларабин гидролизуют с образованием метилгуанина, который O-деметилируют с образованием гуанина. Гуанин N-деаминирован с образованием ксантина, который далее окисляется с получением мочевой кислоты.

устранение

Неларабин и ара-G быстро удаляются из плазмы с периодом полураспада приблизительно 30 минут и 3 часа, соответственно. Эти данные были продемонстрированы у пациентов с рефрактерным лейкозом или лимфомой при дозе 1500 мг / м 2 неларабина (взрослые) или 650 мг / м 2 (педиатрия).

Комбинированные фармакокинетические данные фазы 1 в дозах неларабина от 104 до 2900 мг / м 2 показывают, что средние (% CV) значения клиренса (Cl) для неларабина составляют 138 л / ч / м 2 (104%) и 125 л / ч / м 2 (214%) у взрослых и педиатрических больных, соответственно, на 1-й день (n = 65 взрослых, n = 21 педиатрических пациентов). Очевидный клиренс ara-G (Cl / F) сопоставим между двумя группами [9,5 л / м 2 (35%) у взрослых пациентов и 10,8 л / м 2 (36%) в педиатрических больных] на 1 день.

Неларабин и ара-G частично устраняются почками. У 28 взрослых пациентов через 24 часа после инфузии неларабина на 1-й день средняя экскреция мочевого пузыря неларабина и ара-G составляла 5,3% и 23,2% от вводимой дозы соответственно. Почечная недостаточность составляла в среднем 9,0 л / ч 2 (151%) для неларабина и 2,6 л / ч / м 2 (83%) для ара-G у 21 взрослого пациента.

Поскольку временная терапия внутриклеточного ара-ГТФ была продлена, ее полупериод полувыведения не мог быть точно оценен.

Педиатрическое население

Ограниченные данные клинической фармакологии доступны для пациентов в возрасте до 4 лет.

Комбинированные фармакокинетические данные Фазы 1 в дозах неларабина от 104 до 2900 мг / м 2 показывают, что значения клиренса (Cl) и V ss для неларабина и ара-G сопоставимы между двумя группами. Дальнейшие данные о неларабине и фармакокинетике ara-G в педиатрической популяции представлены в других подразделах.

Пол

Гендер не влияет на фармакокинетику плазмы неларабина или ара-G. Внутриклеточные показатели ara-GTP C max и AUC (0-t) при одинаковом уровне дозы в среднем у взрослых женщин в 2-3 раза выше, чем у взрослых мужчин.

раса

Влияние расы на неларабин и фармакокинетику ara-G специально не изучалось. В анализе фармакокинетических / фармакодинамических кросс-исследований раса не оказывала явного влияния на фармакокинетику неларабина, ара-G или внутриклеточной ара-ГТФ.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика неларабина и ара-G специально не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью или гемодиализом. Неларабин выводится почкой в незначительной степени (от 5 до 10% от вводимой дозы). Ara-G выделяется почкой в большей степени (от 20 до 30% от введенной дозы неларабина). Взрослые и дети в клинических исследованиях были отнесены к трем группам в зависимости от почечной недостаточности: нормальная с Cl cr более 80 мл / мин (n = 56), умеренная с Cl cr, равная 50-80 мл / мин (n = 12), и умеренный с Cl crменее 50 мл / мин (n = 2). Средний кажущийся клиренс (Cl / F) ara-G был на 7% ниже у пациентов с легкой почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. Раздел 4.2). Данных не имеется, чтобы предоставить консультацию по дозе для пациентов с Cl cr менее 50 мл / мин.

престарелые

Возраст не влияет на фармакокинетику неларабина или ара-G. Снижение почечной функции, которая чаще встречается у пожилых людей, может уменьшить ара-G (см. Раздел 4.2).

5.3 Доклинические данные безопасности

Побочные реакции, не наблюдаемые в клинических исследованиях, но наблюдаемые у животных с уровнями воздействия, сходными с клиническими уровнями воздействия и с возможной релевантностью для клинического применения, были следующими: неларабин вызывал гистопатологические изменения в вакуолизации центральной нервной системы (белое вещество) и дегенеративных изменениях в головном мозге , мозжечок и спинной мозг обезьян после лечения неларабином ежедневно в течение 23 дней при экспозициях ниже терапевтического воздействия человека. Неларабин показал цитотоксичность in vitro к моноцитам и макрофагам.

канцерогенность

Канцерогенное тестирование неларабина не проводилось.

Мутагенная

Неларабин был мутагенным для клеток лимфомы мыши L5178Y / TK с метаболической активацией и без нее.

Воспроизводственная токсичность

По сравнению с контролем, неларабин вызывал увеличение случаев развития мальформации, аномалий и вариаций кроликов при приеме в дозах примерно 24% от дозы взрослого человека на основе мг / м 2 в течение периода органогенеза. Расщепленное небо было обнаружено у кроликов с дозой примерно в 2 раза взрослой дозы человека, отсутствием протеинов у кроликов при дозе около 79% дозы взрослого человека, при отсутствии желчного пузыря, дополнительных легочных долей, плавленных или дополнительных корнях и отсроченной оссификации виден во всех дозах. Увеличение массы тела матери и массы тела плода было снижено у кроликов, учитывая дозу, приблизительно в 2 раза превышающую взрослую дозу человека.

фертильность

У животных не проводилось никаких исследований для оценки влияния неларабина на фертильность. Однако никаких нежелательных эффектов не наблюдалось в яичках или яичниках обезьян, получавших неларабин внутривенно при дозах примерно до 32% дозы взрослого человека на основе мг / м 2 в течение 30 последовательных дней.

6. Фармацевтические данные

6.1 Список наполнителей

Хлорид натрия

Вода для инъекций

Соляная кислота (для регулирования рН)

Гидроксид натрия (для регулирования рН)

6.2 Несовместимость

Непригодный.

6.3 Срок годности

3 года.

Аттериант стабилен до 8 часов при температуре до 30 ° C после открытия флакона.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Условия хранения после первого вскрытия лекарственного средства см. В разделе 6.3.

6.5. Характер и содержание контейнера

Прозрачный стеклянный флакон (тип I) с пробкой из бромбутилового каучука, запечатанный алюминиевой крышкой.

Каждый флакон содержит 50 мл раствора. Atriance поставляется в пакетах из 6 флаконов.

6.6 Особые меры предосторожности при утилизации и другой обработке

Следует принять нормальные процедуры для надлежащего обращения и удаления цитотоксических противоопухолевых лекарственных средств, а именно:

- Персонал должен быть обучен тому, как обращаться и переносить лекарственный препарат.

- Беременные сотрудники должны быть исключены из работы с этим лекарственным средством.

- Персонал, управляющий этим лекарственным средством во время транспортировки / транспортировки, должен носить защитную одежду, включая маску, защитные очки и перчатки.

- Все предметы для администрирования или чистки, включая перчатки, должны быть помещены в пакеты для удаления отходов с высокой степенью риска для высокотемпературного сжигания. Любые жидкие отходы при приготовлении неларабинового раствора для вливания могут быть промыты большим количеством воды.

- Случайный контакт с кожей или глазами следует немедленно обработать обильным количеством воды.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

По вопросам покупки Атрианс обращайтесь по тел +79263123337 Альберт

Поделиться: